《兒童藥品臨床綜合評價技術(shù)指南（2022年版 試行）》專家解讀

王曉玲 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 藥學(xué)部主任，主任藥師

    近日，《兒童藥品臨床綜合評價技術(shù)指南（2022 年版 試行）》由國家藥物和衛(wèi)生技術(shù)綜合評估中心 （掛靠“國家衛(wèi)生健康委衛(wèi)生發(fā)展研究中心”）牽頭發(fā)布，該指南是結(jié)合我國現(xiàn)階段臨床實踐基礎(chǔ)上形成的兒童藥品臨床綜合評價基本規(guī)范和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，為系統(tǒng)集成臨床用藥證據(jù)、強化兒童用藥保障提供了行業(yè)指引。為便于相關(guān)人員理解指南內(nèi)容，做好兒童用藥臨床綜合評價工作，現(xiàn)將有關(guān)內(nèi)容解讀如下。

一、起草背景

兒童健康事關(guān)家庭幸福和民族未來，加強兒童用藥保障是推進(jìn)兒童健康服務(wù)的優(yōu)先供給的重要內(nèi)容。2014年，國家有關(guān)部門聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》，提出啟動兒童用藥臨床綜合評價工作要求。經(jīng)過國家兒童醫(yī)學(xué)中心及區(qū)域兒科診療機構(gòu)持續(xù)試點驗證完善，逐步形成了適宜我國臨床使用的兒童藥品臨床綜合評價技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和方法工具。

按照《關(guān)于開展藥品使用監(jiān)測和臨床綜合評價工作的通知》（國衛(wèi)藥政函〔2019〕80號）《國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于規(guī)范開展藥品臨床綜合評價工作的通知》（國衛(wèi)辦藥政發(fā)〔2021〕16號）等文件要求，在國家衛(wèi)生健康委藥政司全程指導(dǎo)下，國家藥物和衛(wèi)生技術(shù)綜合評估中心聯(lián)合國家兒童醫(yī)學(xué)中心等有關(guān)單位及專家團隊在試點工作基礎(chǔ)上，圍繞兒童基本用藥需求構(gòu)建基于臨床價值的綜合評價體系，充分汲取兒童白血病、川崎病、哮喘、退熱、抗菌、抗過敏等多個用藥領(lǐng)域試點評價研究成果，制定形成《兒童藥品臨床綜合評價技術(shù)指南（2022 年版 試行）》。期間歷經(jīng)數(shù)輪修訂，廣泛征求業(yè)內(nèi)專家意見，最終形成該指南。

二、主要內(nèi)容

指南共有四個章節(jié)，分別對評價內(nèi)容與維度、評價方案設(shè)計、評價方法和結(jié)果應(yīng)用轉(zhuǎn)化給予具體指導(dǎo)，并附標(biāo)準(zhǔn)形式報告供研究者參考使用。

1.評價內(nèi)容與維度

安全性、有效性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性等六個維度是藥品臨床綜合評價的基本維度。指南結(jié)合兒童常見多發(fā)疾病和復(fù)雜疑難疾病用藥保障問題，圍繞六個維度提出了兒童用藥評價的核心指標(biāo)選擇與測量的建議。安全有效是兒童臨床用藥的基本要求，因此在開展兒童用藥臨床綜合評價具體工作中，均建議提供安全性和有效性方面的評價證據(jù)。其他評價維度可根據(jù)研究目的、藥品特點、兒童疾病別特征、評價數(shù)據(jù)的可獲得性等進(jìn)行選擇和應(yīng)用，但最終綜合評價結(jié)果應(yīng)能夠解決臨床決策需求。

安全性評估主要涉及藥品質(zhì)量和上市后用藥風(fēng)險兩方面。有效性評估以生存時長和生命質(zhì)量相關(guān)終點為首選指標(biāo)。如果由于決策的時效性要求導(dǎo)致無法通過長時間隨訪獲取終點指標(biāo)，且在中間指標(biāo)和終點指標(biāo)具有強相關(guān)性的情況下，可采用合理的替代性中間指標(biāo)開展評價。考慮到兒童發(fā)育特點，安全性和有效性評估建議分年齡段開展。以小兒貧血為例，不同年齡的血紅蛋白計數(shù)參考區(qū)間不同，建議分年齡段評估貧血事件是否發(fā)生及嚴(yán)重程度。

經(jīng)濟性評估綜合判斷成本與健康產(chǎn)出的關(guān)系，需要根據(jù)研究目的進(jìn)行指標(biāo)選擇與測量，并根據(jù)健康產(chǎn)出類別選擇適合的分析方法。例如兒童白血病的治療周期較長，為了反映全病程療效，綜合評價宜采用基于模型的成本效用分析法，通過效用值計算質(zhì)量調(diào)整生命年作為健康產(chǎn)出指標(biāo)。

當(dāng)前兒童用藥的整體品種數(shù)較少，不同年齡段兒童的適宜劑型缺乏，因此創(chuàng)新性、適宜性和可及性是兒童用藥重要的評價維度。創(chuàng)新性評估需要關(guān)注藥品的全周期是否以兒童用藥需求為導(dǎo)向，比如是否有兒童人群劑型和規(guī)格等，以進(jìn)一步推進(jìn)兒童用藥的研發(fā)轉(zhuǎn)化與生產(chǎn)。適宜性評估需要關(guān)注兒童用藥依從性的改善，比如給藥途徑、適口性、用藥周期等，尤其是低齡兒童人群。可及性評估主要考慮用藥的可獲得性和可負(fù)擔(dān)性，可以通過市場調(diào)研梳理當(dāng)前疾病治療領(lǐng)域上市藥品種類/數(shù)量、企業(yè)生產(chǎn)/配送能力、醫(yī)療機構(gòu)/藥品零售端的分布及配備等信息，通過具體分析所在地區(qū)城鄉(xiāng)居民實際治療費用及收入情況進(jìn)行可及性的綜合判斷。

2.評價設(shè)計

科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膬和幤放R床綜合評價設(shè)計包括評價背景、評價目的、評價角度、目標(biāo)人群、待評價藥品和對照藥品、評價角度及指標(biāo)選擇、研究方法選擇。其中，明確、細(xì)化研究目的至關(guān)重要。評價要以問題為導(dǎo)向，圍繞臨床上或政策上存在的主要問題提出評價目的。此外，對照藥品應(yīng)盡可能采用具有相同適應(yīng)證或藥理機制的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（如指南推薦或臨床常規(guī)使用）推薦的藥品，盡量避免選擇安慰劑對照，整個過程應(yīng)充分征求權(quán)威臨床專家意見。比如指南中采用的示例即第二代酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼臨床綜合評價，經(jīng)過專家咨詢與臨床常規(guī)用藥現(xiàn)狀分析，對照藥物選擇的是同類第一代藥品伊馬替尼。在實施過程中，應(yīng)根據(jù)決策需求選擇合適評價維度，采用定性與定量結(jié)合的方法，廣泛收集相關(guān)證據(jù)進(jìn)行分析。考慮到時效性等因素，一般首選系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述方式進(jìn)行證據(jù)收集與整合。但由于兒童用藥循證證據(jù)普遍不足或質(zhì)量較低，此種情況下應(yīng)該增加臨床研究等真實世界研究證據(jù)的收集與使用。一般首選基于醫(yī)療數(shù)據(jù)的回顧性研究，指南中提供了兩項示例作為參考。當(dāng)單家醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)療數(shù)據(jù)代表性不足時，可以根據(jù)評價需求啟動多中心真實世界研究補充證據(jù)。目前，已啟動兒童白血病和哮喘用藥多中心臨床綜合評價試點項目，對多中心合作機制與模式進(jìn)行更多新的探索與實踐。

3.評價方法

評價方法的選擇應(yīng)該與研究目的和研究設(shè)計相匹配，可以對不同的評估維度選擇不同的評價方法，建議首先對現(xiàn)有的文獻(xiàn)證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)梳理，即開展二次文獻(xiàn)研究工作。

從兒童白血病和兒童哮喘用藥臨床綜合評價的試點研究經(jīng)驗看，首選系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述方法進(jìn)行安全性和有效性的評估。采用指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)流程，依據(jù)PICOS原則，明確研究問題，制定文獻(xiàn)檢索策略。除了常見中英文數(shù)據(jù)庫之外，還建議檢索疾病領(lǐng)域相關(guān)的數(shù)據(jù)庫、國內(nèi)外臨床試驗注冊登記平臺等，獲得兒童人群中的二次文獻(xiàn)證據(jù)。但是，臨床試驗中納入兒童人群樣本量少、已發(fā)表兒童人群研究的數(shù)量較少、質(zhì)量層次不齊，需要補充真實世界證據(jù)。實證研究中，首選醫(yī)療機構(gòu)電子病例數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性研究。由于醫(yī)院信息系統(tǒng)大多是以記錄診療信息為目的進(jìn)行設(shè)計，因此數(shù)據(jù)治理問題是開展回顧性研究時需要重點關(guān)注的問題。需要組建臨床、藥學(xué)、信息、統(tǒng)計等多學(xué)科團隊，預(yù)先設(shè)計科學(xué)的真實世界研究方法，確定數(shù)據(jù)提取字段與標(biāo)準(zhǔn)，從信息龐大的信息系統(tǒng)中獲得所需要的數(shù)據(jù)，同時做好醫(yī)療信息數(shù)據(jù)的保密與脫敏工作。

藥物經(jīng)濟學(xué)模型和預(yù)算影響分析模型主要用于補充經(jīng)濟性維度的證據(jù)，該部分的研究需要由有相關(guān)專業(yè)知識背景的研究者開展研究。以兒童白血病用藥的成本效用分析模型為例，模型構(gòu)建參考了國內(nèi)外已發(fā)表的該疾病領(lǐng)域的研究模型，并通過臨床專家咨詢進(jìn)一步調(diào)整，使其能更好地模擬疾病進(jìn)展。

4.基于多準(zhǔn)則決策分析的藥品綜合價值判斷

評價工作是以臨床需求為導(dǎo)向，因此研究結(jié)果需要助力解決臨床實際問題。通過多準(zhǔn)則決策分析，對兒童用藥臨床綜合評價的多維度證據(jù)進(jìn)行綜合，依據(jù)專家組打分進(jìn)行指標(biāo)賦分和分值計算，最終形成推薦意見。

兒童用藥臨床綜合評價專家組成員應(yīng)從專家?guī)熘须S機抽取，其構(gòu)成需突出多學(xué)科特點，臨床和藥學(xué)的專家需要在疾病治療領(lǐng)域具有豐富經(jīng)驗。由于結(jié)果受到專家打分的影響，因此研究者應(yīng)基于評價結(jié)果，簡要、明確地介紹相關(guān)信息，以便不同學(xué)科專家理解評價實施的全過程。評價維度和指標(biāo)應(yīng)考量兒童特點，經(jīng)過嚴(yán)格的專家論證進(jìn)行審閱與賦權(quán)，分值計算需要有明確的賦分標(biāo)準(zhǔn)，選擇合適的統(tǒng)計分析方法處理評分結(jié)果，并且需要注意做好質(zhì)控。綜合評判需要考慮兒童疾病別的不同特征，從疾病診療現(xiàn)狀、臨床用藥情況等角度有側(cè)重性和針對性地進(jìn)行證據(jù)整合，最終參考《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版 試行）》內(nèi)容分為A、B、C、D四個級別的推薦意見。

三、未來影響

兒童用藥的特殊性對開展藥品臨床綜合評價工作提出更高和更復(fù)雜的要求。該指南遵循國家管理指南的原則，突出兒童用藥供應(yīng)保障決策的需求，旨在提高衛(wèi)生行業(yè)開展兒童藥品臨床綜合評價的科學(xué)性和規(guī)范性。各單位可參考該指南開展相關(guān)評價工作，并在實踐中總結(jié)經(jīng)驗，向指南編寫組適時反饋，以促進(jìn)指南不斷完善。

該指南的發(fā)布對我國持續(xù)優(yōu)化兒童健康服務(wù)供給、強化兒童用藥保障體系具有重大意義，為臨床合理選用兒童藥品及不斷提升兒童藥學(xué)管理水平提供了技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，為持續(xù)完善兒童用藥管理機制及相關(guān)政策提供有效工具，全面助力我國兒童醫(yī)藥資源優(yōu)化配置、兒童醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新生態(tài)建設(shè)及臨床兒科合理用藥。